個人資料 / About Me

在我們1995 年的PNAS期刊文章中，報導辣椒素透過抑制tNOX (tumor-associated NADH oxidase)活性並引發腫瘤細胞的凋亡，但對正常細胞則相對無毒性，不僅在世界上首度揭開辣椒素與凋亡間的神秘面紗，開啟辣椒素獨特的化學預防(Chemoprevention)之初步研究，也奠定本實驗室之後的研究方向。我們發現可在腫瘤組織、腫瘤細胞株、及癌症病人的血清中偵測到tNOX酵素活性，但在非腫瘤的細胞株及非癌症病人的血清檢體中則無，如此的特異性初步解釋了辣椒素以tNOX為作用標的而產生的化學預防活性。為了進一步探討tNOX的生物功能，本實驗室建立以RNA干擾法抑制子宮頸癌細胞中tNOX表現，發現細胞增生的能力下降，細胞傷口修補能力也變弱，細胞移動能力也因Rac蛋白活化路徑下降而被抑制；我們也透過定位突變實驗，瞭解tNOX蛋白特定胺基酸上的磷酸化，顯著地影響其在細胞增生及移動能力的功能。以低濃度或短時間的抗癌藥物處理，會誘發腫瘤細胞中的tNOX蛋白表現，並伴隨增強的細胞移動及上皮細胞到間質細胞的轉化 (EMT)，推測是tNOX調控及維持細胞氧化壓力的動態平衡，而些微的氧化壓力改變即可影響細胞內訊息傳遞路徑，進一步的影響細胞之生長及移動能力。我們近期則更確認辣椒素作用的機制是抑制tNOX氧化NADH的能力，使 NAD+ 濃度下降及仰賴NAD+ 為輔因子SIRT1 去乙醯基酶的活性被抑制，增加下游 p53 乙醯化也因此活化凋亡；但在非腫瘤細胞中則因為沒有tNOX蛋白質，辣椒素反而增加NAD+濃度及SIRT1活性，進而引發刺激存活的自噬路徑，我們因此成功地以分子機制詳細解釋辣椒素獨特的化學預防活性。除辣椒素外，經典的臨床用藥oxaliplatin也透過降低tNOX蛋白穩定度，在侵犯性較小的AGS胃癌細胞引發細胞凋亡而導致生長的抑制；但在侵犯性較高的TMK-1細胞，tNOX蛋白卻無法被oxaliplatin降解也無法誘發凋亡，若以RNA干擾將tNOX表現抑制後，就可降低TMK-1細胞對藥物的抗性而死於凋亡。我們更進一步的以野生型p53 大腸癌細胞，釐清oxaliplatin透過增加氧化壓力而活化p53，繼而抑制轉譯因子POU3F2及tNOX蛋白表現，當然也導致腫瘤細胞凋亡；但在p53缺失的細胞中，oxaliplatin無法抑制tNOX蛋白表現，而tNOX蛋白穩定表現使得腫瘤細胞有更強的能力克服氧化壓力，也使得腫瘤細胞對藥物的抗性增加；以這樣的概念著眼，未來在針對p53缺失的腫瘤細胞中，如何抑制tNOX蛋白表現及誘發凋亡，將會是一個關鍵的作法。我們也努力於國際交流，長期與俄羅斯高斯抗生素中心合作，希望以多重藥理學的概念，針對腫瘤細胞中重要的蛋白標的以新穎合成出的化合物來抑制腫瘤生長。

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研究領域 / Research Area

Biochemistry、Cell Biology、Chemistry、Food Science and Biotechnology、Microbiology、Molecular Biology、Neuroscience、Pharmacology、Toxicology、Tumor biology